Ao estimular a imunidade inata, os pesquisadores erradicam o câncer de próstata agressivo em camundongos. A droga ativa neutrófilos em vez de células T, levando à depuração do câncer.
O medicamento, comercializado como Cometriq® (cabozantinib), aumenta a liberação de sinais químicos específicos, conhecidos como CXCL12 e HMGB1, a partir de células de câncer de próstata. Esses sinais fazem com que os neutrófilos, produzidos na medula óssea, atinjam o tumor e ataquem as células cancerígenas. Em camundongos com câncer de próstata agressivo, produziu uma redução quase completa dos cânceres de próstata invasivos em 48 a 72 horas.
Os autores deste estudo (publicado online em 8 de março de 2017, na Cancer Discovery observam que esta é a primeira demonstração de que uma droga deste tipo (um inibidor da tirosina quinase) poderia ativar a imunidade antitumoral inata, resultando na erradicação de doenças invasivas como o câncer. Eles também sugerem que poderia ser usado como parte de uma nova abordagem à imunoterapia combinada contra o câncer.
"Vimos dramáticas respostas anti-tumorais", disse o principal autor do estudo e investigador, médico oncologista e médico-cientista Akash Patnaik, MD, PhD, Professor Assistente de Medicina, Diretor do Laboratório de Terapêutica Developmental e Médico Assistente do Programa de Oncologia Geniturinária na Universidade de Medicina de Chicago. "Nós usamos um modelo de rato com câncer de próstata agressivo e difícil de tratar. Ficamos muito surpresos ao ver a completa erradicação dos tumores mais invasivos e pouco diferenciados em questão de dias."
"Os resultados deste estudo foram realmente inesperados", disse o co-autor Lewis Cantley, PhD, diretor do Sandra e Edward Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medicine, em Nova York.
Cabozantinib, aprovado pela FDA em 2012 para o câncer de tireoide medular metastático e em 2015 para o carcinoma de células renais avançado, foi recentemente testado no ensaio COMET-1 em homens com câncer de próstata metastático. Mas os resultados foram decepcionantes. Alguns dos pacientes tiveram uma boa resposta, mas muitos não.
"Por que alguns desses pacientes responderam e outros não ficou claro", disse Cantley.
"A droga não estava realmente matando as células do tumor", disse Cantley. "Em vez disso, estava induzindo-os a liberar fatores que estimulavam um ataque do sistema imunológico inato".
A chave eram os sinais químicos de atração de neutrófilos CXCL12 e HMGB1, liberados pelas células tumorais. Quando os pesquisadores bloquearam a produção desses sinais, a droga deixou de ser eficaz.
"Nossas descobertas também poderiam explicar por que alguns pacientes no estudo COMET-1 não se beneficiaram da droga", disse Patnaik. "Este estudo de Fase III incluiu pacientes que já haviam recebido quimioterapia agressiva, o que pode ter comprometido seu sistema imunológico".
Embora pesquisas adicionais estejam sendo feitas para entender como o cabozantinib realiza esse efeito, "este trabalho levanta a possibilidade de que uma nova classe de drogas possa ser desenvolvida para tratar cânceres estimulando o ataque de neutrófilos", disse Cantley.
Há vários anos, o desenvolvimento mais estimulante na pesquisa do câncer tem sido o surgimento de imunoterapias, especialmente drogas como ipilimumabe, nivolumabe e pembrolizumabe, que permitem que o sistema imune adaptativo, neste caso células T, entre e ataque tumores. Mas tem havido pouca atenção para induzir o sistema imunológico inato, como os neutrófilos, a perseguir tumores.
"Neutrófilos podem ser tão potentes quanto as células T", afirmou Patnaik. Ele agora espera usá-los em combinação.
"Com base em nossos resultados mostrando que cabozantinib pode ativar a imunidade inata e superar um microambiente tumoral imunossupressor, estamos planejando ensaios clínicos para testar a combinação de cabozantinibe e imunoterapia com checkpoint de células T em subtipos específicos de câncer renal e de próstata. Nosso objetivo", Patnaik disse, "é aumentar as respostas anti-câncer em longo prazo a partir da ativação da imunoterapia inata e adaptativa".
Artigo:
Akash Patnaik, Kenneth D. Swanson, Eva Csizmadia, Aniruddh Solanki, Natalie Landon-Brace, Marina P. Gehring, Katja Helenius, Brian M. Olson, Athalia R. Pyzer, Lily C. Wang, Olivier Elemento, Jesse Novak, Thomas B. Thornley, John M. Asara, Laleh Montaser, Joshua J. Timmons, Todd M. Morgan, Yugang Wang, Elena Levantini, John G. Clohessy, Kathleen Kelly, Pier Paolo Pandolfi, Jacalyn M. Rosenblatt, David E. Avigan, Huihui Ye, Jeffrey M. Karp, Sabina Signoretti, Steven P. Balk, Lewis C. Cantley. Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating Anti-Tumor Innate Immunity. Cancer Discovery, 2017; CD-16-0778 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0778
Fonte:
www.sciencedaily.com
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