A leptina pode ser o emagrecedor do futuro

A leptina pode ser o emagrecedor do futuro

A obesidade é um grande problema de saúde pública nos Estados Unidos e em todo o mundo, com cerca de 650 milhões de pessoas sofrendo da doença. Um dos maiores desafios dessa condição cada vez pior é descobrir por que as pessoas se tornam obesas em primeiro lugar e por que algumas pessoas são mais vulneráveis ​​à obesidade do que outras.

Agora, cientistas da Universidade Rockefeller e colaboradores identificaram um mecanismo genético que pode desempenhar um papel em pelo menos 10% de todos os casos de obesidade. Os resultados, que podem ajudar a identificar indivíduos com formas tratáveis ​​da doença, lançam nova luz sobre a biologia do hormônio leptina, que é produzido em células de gordura e controla a fome. A quantidade de leptina na corrente sanguínea, e como o cérebro responde a ela, ajuda a determinar quanto peso uma pessoa vai ganhar.

Os cientistas relatam esta semana na Nature Medicine que, em camundongos, alterações na maquinaria celular que regula a produção de leptina podem levar a uma forma de obesidade tratável com terapia com leptina. Evidências de estudos de genética humana sugerem ainda que um mecanismo semelhante pode contribuir para a obesidade em um subconjunto de pacientes.

Como a leptina trabalha

Descoberto há 25 anos pelo cientista do Rockefeller Jeffrey M. Friedman, professor da Marilyn M. Simpson, a leptina tem sido objeto de muitos milhares de estudos que exploram sua estrutura e função. "Aprendemos muito sobre a leptina", diz Olof Dallner, pesquisador associado e principal autor do novo relatório, "mas não compreendemos a biologia básica do que regula o gene da leptina".

O gene que codifica o hormônio leptina é regulado por sequências adjacentes de DNA e fatores reguladores que ativam o gene nas células adiposas, e que também controla a quantidade de leptina que está sendo produzida. Ao explorarem esse processo, Dallner e seus colegas se concentraram em um desses fatores regulatórios, chamado de RNA não codificador longo, ou lncRNA, que eles identificaram em conjunto com colegas da Universidade da Pensilvânia.

Quando os pesquisadores projetaram camundongos sem esse lncRNA específico e os alimentaram com uma dieta rica em gordura, os camundongos ficaram obesos, mas suas células adiposas produziram quantidades significativamente menores de leptina. Esta descoberta incomum sugeriu aos cientistas que o gene da leptina não poderia expressar os níveis normais do hormônio sem o lncRNA para ajudá-lo. Em comparação, um grupo de ratos controle inalterados alimentados com a mesma dieta ganharam peso e produziram a quantidade esperada de leptina.

Além disso, quando esses camundongos de baixa leptina eram tratados com injeções de leptina, eles perdiam peso - em outras palavras, o hormônio essencialmente os curava. E isso, dizem os pesquisadores, levanta a excitante possibilidade de que alguns humanos cuja obesidade é causada por uma anomalia genética semelhante também possam perder peso com a terapia com leptina. (Uma forma farmacêutica de leptina foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em 2014.)

O fato de que pode haver pessoas obesas com tais mutações potencialmente causadoras de leptina foi sugerido pela análise de dados de um grande estudo, conhecido como estudo de associação genômica ampla (GWAS), que incluiu perfis genéticos completos de mais de 46.000 pessoas. Juntamente com os colaboradores da Escola de Medicina Mount Sinai, a equipe da Rockefeller descobriu que pessoas com alterações na versão humana do lncRNA tinham níveis mais baixos de leptina.

Subtipo de obesidade potencialmente tratável

O número de pessoas obesas cuja doença pode ser o resultado da desregulação do gene da leptina não é conhecido, diz Dallner, mas há razões para acreditar que isso poderia contribuir para até 10% de todos os casos de obesidade.

Para Dallner, que passou a maior parte de nove anos trabalhando no projeto, a heterogeneidade da população obesa - o fato de que pessoas diferentes são obesas por diferentes razões - é o aspecto mais interessante da pesquisa. "A parte importante para mim é que nos propusemos a estudar o gene da leptina em camundongos, e acabamos concluindo que diferentes mecanismos podem causar obesidade em humanos", diz ele.

A maioria das pessoas obesas, ele explica, torna-se resistente à leptina (o que normalmente restringiria seu apetite) porque elas têm muita gordura. As células de gordura produzem grandes quantidades de leptina e, à medida que o hormônio se acumula, o cérebro parece parar de reagir a ele.

"Mas há um grande subconjunto de seres humanos que são obesos e ainda são relativamente baixos em leptina", diz Dallner. "Agora achamos que muitos deles podem ter essas variantes genéticas ou similares que afetam a expressão do gene da leptina. Isso lhes dá menos leptina desde cedo, deixando-as um pouco mais famintas do que qualquer outra pessoa".

Essas pessoas permanecem sensíveis ao hormônio, no entanto, e estudos clínicos iniciais mostraram que pessoas obesas com baixos níveis de leptina de fato perdem uma quantidade significativa de peso quando tratadas com leptina. Mas os possíveis mecanismos subjacentes a tais casos não foram compreendidos até agora.

Dallner diz que, embora a interação exata entre o lncRNA e o gene da leptina permaneça obscura, não há dúvida de que os dois estão conectados. "Quando estudamos o lncRNA, percebemos que ele estava completamente co-regulado com leptina. É expresso onde a leptina é expressa. Quando a leptina está inoperante, o lncRNA está inativo e vice-versa. Esse foi realmente o momento chave, quando vi isso e pensou: "Algo está realmente acontecendo aqui".

Artigo:

Olof S. Dallner, Jill M. Marinis, Yi-Hsueh. Lu, Kivanc Birsoy, Emory Werner, Gulya Fayzikhodjaeva, Brian D. Dill, Henrik Molina, Arden Moscati, Zoltán Kutalik, Pedro Marques-Vidal, Tuomas O. Kilpeläinen, Niels Grarup, Allan Linneberg, Yinxin Zhang, Roger Vaughan, Ruth J. F. Loos, Mitchell A. Lazar, Jeffrey M. Friedman. Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity. Nature Medicine, 2019; DOI: 10.1038/s41591-019-0370-1

Fonte:

www.sciencedaily.com